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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

浙江政企携手推动经济回暖观察******

　　新华社杭州1月9日电题：提振“闯”“创”精气神，勇当“稳”“进”主力队——浙江政企携手推动经济回暖观察

　　新华社记者王俊禄、张璇、许舜达

　　出台稳经济38条措施、实施经济稳进提质八大攻坚行动、出台18条举措助企稳工稳产……过去一年，浙江密集出台惠企纾困政策，通过“组合拳”推动经济稳进提质。

　　走过万水千山，仍须越岭翻山。新的一年里，浙江正以“闯”的精神、“创”的劲头、“干”的作风，全力以赴拼经济，披荆斩棘向前进，以浙江的“稳”和“进”为全国大局多作贡献。

　　动起来，“顶风船”稳住基本盘

　　1月1日凌晨1时，在浙江台州玉环大麦屿码头，满载着245个标箱的集装箱船正缓缓离港。这些台州制造的小家电、洁具、汽摩配件等货物，预计20多天后抵达欧洲。

　　目前，大麦屿港区已开通国际国内航线15条，集装箱年吞吐量5年翻三番，从3万至5万标箱大幅增至42万标箱。

　　面对困难挑战，浙江勇于开好“顶风船”，稳住实体经济基本盘。在外贸方面，浙江政企联动，正以“时不我待”的紧迫感，全力稳外贸、拓市场。

　　“距离跟国外客户的上次见面，算起来整三年。”浙江省东阳市古瑞日用品有限公司负责人胡军伟说。近日他与当地经贸团一起前往泰国、越南商务考察拓市场，“总算先人一步把订单‘抓’到手，一定要好好维护”。

　　数据显示，2022年1月至11月，浙江对全国进出口、出口增长贡献率分别为18.2%和18.9%，均居全国前列。

　　1月4日，浙西南山区群众翘首以盼的景文高速正式建成通车。以重大项目为牵引，浙江积极扩大有效投资，增强经济发展动力。据了解，仅2022年12月以来，浙江交通集团就有7个项目实现开工建设。“‘十四五’期间，浙江计划完成综合交通投资超5000亿元。”集团相关负责人说。

　　图为景文高速航拍图。（受访者供图）

　　浙江是制造业大省。今年浙江启动实施先进制造业集群培育工程，以高端化、智能化、绿色化、国际化为主攻方向，着力打造全球先进制造业基地。

　　位于浙江宁波的领克汽车余姚工厂，车间内正开足马力生产，一辆辆新车从高度自动化的产线开出，其中相当一部分出口海外。“目前领克的欧洲战略正在稳步推进，已经在欧洲7国开出了线下门店。未来吉利将进一步借助宁波工厂拓展全球市场。”吉利汽车集团首席政府事务官李伟平说。

　　2022年1月至11月，浙江新能源汽车产销分别为53.46万辆和50.46万辆，产量同比增长210.2%、销量同比增长192.2%。

　　暖起来，“购物车”引动经济循环

　　夜幕降临，杭州一家餐饮店薛三爷铁锅肥肠店内已经满座，顾客们拿着取餐号等候吃饭。“最近生意恢复到了八成，平均一天接待70桌左右。”该店总经理薛猛感到“烟火气又回来了”。

　　随着生产生活秩序逐步恢复，消费在加速回暖。在杭州清河坊南宋御街的宋韵主题市集前，投壶、画扇等多种沉浸式体验，吸引不少年轻人驻足，成为国潮消费新场景。

　　在浙江省安吉县山川乡云上草原滑雪场，雪道上不少人疾驰而过。滑雪场负责人惠峰林介绍，元旦假期日接待游客约3400人，“近期我们推出沉浸式古风冰雪展，效果很好。大家对冰雪项目的热情也被点燃了。”

　　1月2日，滑雪爱好者在云上草原滑雪场滑雪。新华社记者 黄宗治摄

　　浙江推出多项促消费举措，也为这股久违的“消费热潮”按下快进键。

　　浙江省商务厅商贸运行处处长肖文表示，新一年将以“浙里来消费”为主线，贯穿全年举办多项主题促消费活动；以数字化改革为牵引，推动平台企业以数据赋能生产服务企业，加快供需衔接，丰富市场供给；以群众需求为导向，创新消费场景，深入推进高品质步行街改造提升，发掘和培育夜间经济消费地标，推介发布休闲旅游精品线路，持续提升消费体验。

　　“购物车”引动双循环，消费链连着产品端。1月9日，阿里国际站发布1月跨境指数显示，当前，美国地区各类服装需求明显回升，我国对美出口柔性定制类服装机会显著。在欧洲，家装翻新成为热潮，具备海外工程能力的中国建材商将迎来更多商机。

　　忙起来，“不动摇”坚定加速跑

　　新的一年、新的任务，浙江正按照中央的部署，努力将“干部敢为、地方敢闯、企业敢干、群众敢首创”落到实处。

　　1月3日，新年工作第一天，浙江省开展了“大走访大调研大服务大解题”活动。座谈会上，宁波江丰电子材料股份有限公司董事长兼首席技术官姚力军反映了在原材料供应、扩大产能等方面的诉求，随后省市部门逐一给予回复，并表示会把企业反映的问题办实办好。

　　“政府的关心和帮助给我们吃了定心丸，干劲儿更大了！”姚力军说。

　　切实落实“两个毫不动摇”、把恢复和扩大消费摆在优先位置……贯彻落实中央经济工作会议要求，浙江进一步明确政策、稳定预期，让民营企业家的信心更足。

　　2023年，浙江将突出建设全球先进制造业基地、“415X”产业集群、三大科创高地等，谋划一批重大产业项目、重大基础设施项目、重大民生项目。

　　各地锚定既定目标，千帆竞发谋发展。杭州全面实施数字经济“1248”计划，推进国家数字经济创新发展试验区建设；温州“新年第一会”发布人才政策40条，并提出聚焦科技创新“八大抓手”，重塑温州市域创新体系；宁波提出将在提升绿色石化、磁性材料等国家级先进制造业集群，加快汽车、新材料、高端装备、纺织服装等优势产业蝶变升级的基础上，全力打造新能源汽车之城。

　　“政府推出了机票补助等一系列政策，让我们感觉非常暖心。今年我们将组织员工奔赴全球多个国家，为企业带回更多订单。”绍兴上虞鸿达塑业有限公司相关负责人充满信心地说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）